的概念免疫療法對癌症和其他疾病的治療已有一個多世紀的曆史,而免疫療法藥物用於治療癌症已有幾十年的曆史。但直到所謂的檢查點抑製劑2011年,免疫療法藥物開始發展成為一些癌症的一線標準治療方法。
美國癌症治療中心臨床研究主任Arturo Loaiza-Bonilla醫學博士說:“幾乎每個病人都詢問免疫療法。beplay体育iosapp下载®(CTCA)。
這並不奇怪。自從美國食品和藥物管理局批準了第一種檢查點抑製劑以來的十年裏,這種治療策略已經被批準用於許多難以治療的癌症,包括黑素瘤而且肺癌.美國前總統吉米•卡特他的大腦和肺部的轉移性黑色素瘤病灶被派姆單抗(pembrolizumab)殺死
盡管免疫治療藥物具有開創性,但挑戰依然存在。
這些藥物並沒有被批準用於治療所有癌症,而且對大部分患者幾乎沒有效果。檢查點抑製劑CAR - t細胞療法這種最新的免疫療法對一些病人可能有嚴重的副作用。
為了找到擴大免疫治療藥物使用的新方法,科學家和醫生正在研究增加這些療法的使用的新方法,並幫助刺激免疫係統更好地識別和攻擊癌細胞。
Loaiza-Bonilla博士說:“我們知道免疫檢查點抑製劑在管理多種疾病類型的許多惡性腫瘤中已成為關鍵。”“我們已經到了這樣的地步,對許多癌症來說,它已經成為一種標準的治療方法。現在,我們正在研究用不同分子進行免疫治療,一些新的生物標誌物正在出現。”
本文將探討免疫治療的一些前沿研究,包括:
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什麼是免疫療法?
130多年前,紐約內科醫生William Coley醫學博士假設,向腫瘤注射活細菌可能吸引足夠多的免疫細胞到身體的那個部位,不僅攻擊細菌,也攻擊腫瘤。這位醫生和他使用的“科利毒素”很快就被同事們拋棄了,而當時其他形式的癌症治療,如放射療法,被證明更有前途。然而,若幹年後,科利被加冕為“免疫療法之父”。
雖然科利的實驗很粗糙,而且經常不成功,但他的理論是可靠的。癌症的生長是因為它有躲避、欺騙和躲避免疫係統的能力。免疫治療藥物幫助免疫係統找到並殺死癌細胞。
雖然許多免疫治療藥物隻與檢查點抑製劑相關聯,但許多其他類型的免疫治療藥物旨在幫助免疫係統組織力量對抗癌細胞。它們包括:
細胞因子:這是一種天然蛋白質,可以幫助組織免疫細胞,並引導它們朝著目標前進。用於癌症治療的細胞因子是製造和注射或注入的。
疫苗和免疫調節劑:它們的工作原理是引入一些物質,將免疫細胞吸引到身體的特定部位。
CAR - t細胞療法:這種新療法使用經過重新設計的免疫細胞來攻擊癌細胞上的特定受體。
尋找新的檢查點
當乘坐飛機旅行時,乘客可能必須在機場通過幾個檢查站,以確保他們上的是正確的航班,而不是一個安全風險。我們的細胞也會通過檢查點——免疫細胞表麵的受體,幫助免疫係統判斷細胞是否有害。然而,癌細胞有辦法偽裝自己,通過這些檢查點受體而不引發免疫攻擊。
為了增強免疫係統更好地識別和攻擊癌細胞的能力,科學家開發了檢查點抑製劑,可以向免疫係統揭開癌細胞的麵紗。到目前為止,這些藥物隻針對細胞表麵的兩個檢查點受體:CTLA4和PD-1/PD-L1。
但是,科學家們知道了額外的檢查點的存在,他們正在尋找新的免疫治療藥物針對它們的方法。三個這樣的目標——lag -3、TIM-3和tigit——已經引起了特別的關注。這些免疫檢查點蛋白質被認為有助於調節免疫係統,幫助預防自身免疫疾病,當過度活躍的免疫細胞攻擊健康細胞時,就會發生這種疾病。當這些受體失靈時,可能會導致多種因素導致癌症生長,包括:
t細胞衰竭:當t細胞沒有足夠的強度或數量來發動強烈的免疫反應時
減少細胞因子的產生:當身體產生的細胞因子或幫助調節免疫細胞產生的蛋白質太少時
調節t細胞(T-regs)促進:當T-regs (用來關閉免疫反應的t細胞)被癌細胞劫持和利用
研究人員正在探索如何利用這些不同的免疫受體的力量,使它們能夠更好地識別和攻擊癌細胞。
有效的組合
醫生和研究人員也在研究檢查點抑製劑藥物的組合如何比單一藥物更有效。例如,醫生可能會聯合使用nivolumab (Opdivo)®),一種PD-1抑製劑,與ipilimumab (Yervoy®),一種CTLA-4抑製劑,用於治療一些患者非小細胞肺癌.
最近的研究顯示了一種叫做relatlimab的LAG-3製劑,與nivolumab聯合使用,可能會啟動患者的免疫係統高級黑素瘤.夏威夷大學的研究人員正在探索兩種正在開發中的藥物——cobolimab (TIM-3製劑)和dostarlimab (PD-1抑製劑)——如何共同治療幾種實體瘤和血癌。
Loaiza-Bonilla博士說:“檢查點抑製劑的大部分成功都是通過抑製PD-1/PD-L1,但假設有其他免疫檢查點或t細胞特征可以作為目標是合乎邏輯的。”“而且,從理論上講,如果你擴大了你可以瞄準的免疫檢查點的數量,你也就擴大了可能用於治療的潛在組合。”
CTCA目前正在參與幾項臨床試驗,Loaiza-Bonilla博士希望這些試驗能讓目前批準的免疫治療藥物有更多的用途,挖掘TIM-3和LAG-3等新檢查點的潛力。他說:“我們很高興能成為這些努力的一部分,能夠幫助更有耐心地研究這些新分子和新製劑。”
它們的意思是什麼
當提及抗癌藥物靶向的蛋白質受體時,通常使用縮寫而不是全名更容易。以下是這些首字母縮寫的含義:
- CTLA4:細胞毒性t淋巴細胞相關蛋白4
- PD-1和PD-L1:程序性細胞死亡蛋白1及其配體,另一個細胞上產生反應的對應蛋白
- 淋巴細胞激活基因3
- TIM-3: t細胞免疫球蛋白和粘蛋白結構域3
- TIGIT: t細胞免疫球蛋白和ITIM結構域
一種罕見癌症的新希望
研究人員已經鎖定了一種叫做雙特異性融合蛋白的免疫療法轉移性葡萄膜黑色素瘤的潛在治療方法一種罕見但往往致命的眼癌。
在臨床試驗中,這種藥物tebentafusp能延長病人的壽命葡萄膜黑色素瘤也稱為眼內黑色素瘤。雖然罕見,但它是最常見的眼部癌症,通常在晚期被診斷出來,這可能會使其更難治療。檢查點抑製劑藥物在一些黑色素瘤患者中產生了積極的結果,但它們對葡萄膜黑色素瘤並不有效。
Tebentafusp屬於一類叫做雙特異性融合蛋白.雖然這項研究旨在治療一種罕見的癌症,但研究結果可能最終有助於治療更常見的癌症。
融合蛋白是由兩個不同基因的部分結合而成。在某些情況下,融合蛋白在體內自然產生,可能會增加患癌症的風險。例如,BCR-ABL基因可能在被稱為費城染色體的突變染色體上被發現,在某些類型的白血病患者中被診斷出來。
Tebentafusp被設計用來鎖定兩個特定的蛋白質——一個在癌細胞上,一個在t細胞上。把藥物看作是一種治療紐帶,讓雙方更緊密地聯係在一起。當這種情況發生時,t細胞能更好地識別癌細胞,並能更好地殺死它。
Loaiza-Bonilla博士說:“擁有雙特異性抗體可能是有幫助的,因為它不僅可以附著在我們尋找的生物標誌物上,還可以附著在t細胞上表達的東西上。”“它更有效率,可能成為潛在的遊戲規則改變者。”
今年5月,FDA批準了amivantamab(Rybrevant™),首個治療癌症的雙特異性抗體。它以腫瘤細胞上的EGFR和MET受體為靶點,治療局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者,並伴有某些EGFR突變。
MR1:魔法分子?
專家們並不指望治愈癌症,因為癌症不僅僅是一種疾病。數以百計的疾病對每個病人的影響都不一樣。即使那些產生了許多積極結果的免疫治療藥物也不是對所有的癌症都有效,也可能不是對所有的患者都有效,而且每個患者產生的結果也可能大相徑庭。
但是,如果一種免疫療法藥物可以用於治療更多種類的癌症,並且對大多數患者都有效呢?這就是利用一種叫做殺手t細胞的免疫細胞來識別一種叫做MR1細胞上的蛋白質的研究背後的希望。早期的研究表明,MR1可能是一個通用的靶點,可以讓免疫係統摧毀癌細胞,同時幾乎不傷害健康細胞。
MR1是什麼?
MR1是一種蛋白質,存在於每個人的許多細胞中。科學家們還懷疑這是一種細胞閑話。當它檢測到細胞中的缺陷時,MR1會提醒免疫係統摧毀細胞,讓周圍的健康細胞孤立無援。
使用CRISPR-Cas9基因編輯工具在美國,研究人員能夠用專門設計的受體來識別癌細胞上的MR1並殺死它們,從而改造殺手t細胞。在早期的實驗室研究中,根據發表在自然免疫學在美國,這些工程t細胞能夠殺死“大多數人類癌症類型”,包括肺癌、乳腺癌、結腸癌、前列腺癌、卵巢癌和血癌,而忽略健康細胞。
雖然研究仍在發展,但開發mr1靶向治療將比目前的免疫療法具有巨大優勢,因為:
- 它可能對血癌和實體瘤有效:目前,CAR - t細胞療法似乎是隻針對血癌的一種治療選擇。
- 它似乎隻針對癌細胞的MR1,而不是健康細胞。免疫療法的副作用之一是它可能導致免疫係統攻擊健康細胞。
- 與其他蛋白質不同,它的性質因人而異,MR1在每個人身上幾乎是相同的。這意味著治療可能不需要像CAR - t細胞療法或其他癌症療法那樣,使用重組t細胞進行個性化治療。
“通過mr1限製性t細胞靶向癌症是一個令人興奮的新前沿,”安德魯·休厄爾說他是英國卡迪夫大學醫學院的傑出研究教授和首席研究員。“它提出了‘一刀切’的癌症治療方法的前景;一種能夠摧毀人群中多種不同類型癌症的t細胞。以前沒有人相信這是可能的。”
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